Dr. Andreas Thomas (Medtronic) zur 'Zukunft der (Blut-)Zuckerselbstkontrolle und CGMS'
1. Teil

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Welche Entwicklungen zeichnen sich ab? Technologisch und politisch?

Seitens der Technologie wird nach wie vor erwartet, dass einmal eine „unblutige Messung“ zur Verfügung steht. Notwendig erscheint dabei der Einsatz von physikalischen Verfahren, welche die Messung ohne eine Probenentnahme möglich machen (die chemischen Verfahren der Umwandlung von Glukose und die nachfolgende Messung der Glukosekonzentration über die Bestimmung der Reaktionsprodukte macht eine Probenentnahme grundsätzlich notwendig). Verschiedene physikalische Ansätze sind möglich, wie

• Absorption: Aufnahme von Energie durch die Glukosemoleküle in und unter der Haut aus eingestrahltem infrarotem Licht, was zu charakteristischen Signalen im Absorptionsspektrum führt (es fehlen Linien von der Energie, die durch die Glukose „verschluckt“ wurde).
  
• Streuung: eingestrahltes Licht wird gestreut (man denke an Milch oder Farbe, die man einem Glas klarem Wassers zufügt), aus der Art der Streuung kann der Glukosegehalt bestimmt werden.


• Polarisation: polarisiertes Licht (diese Erscheinung tritt an verschiedenen Mineralien auf, darauf basierende Polarisationsfilter verhindern Spiegelungen auf Fotografien) weist eine Schwingungsebene auf, die durch Glukose gedreht wird. Aus der Winkeländerung ergibt sich der Glukosegehalt.


• Fluoreszenz: Anregung der Glukose nach Energiezufuhr (z. B. Bestrahlung mit Licht), beim Rücksprung in den energetischen Grundzustand wird charakteristisches, fluoreszierendes Licht ausgesendet


• Raman-Streuung: Streuung von einfallendem Licht einer Wellenlänge an den Glukosemolekülen, wodurch sich die Frequenz des Lichtes ändert. Die Glukosekonzentration ergibt sich aus der Frequenz und der Stärke der Raman-Linien


• Photoakustik: Abgabe der aufgenommenen Energie als akustische Schwingungen, die sich mit mikroskopischen Mikrophonen messen lassen.


• Impedanz: Veränderung der Leitfähigkeit im Blut und Gewebe nach dem Einstrom von Glukose in die Körperzellen (biologischer Effekt).

Alle diese Verfahren weisen das Problem auf, dass sie einerseits oft nicht selektiv sind (das bedeutet, dass nicht nur Glukose, sondern auch andere Komponenten als „Störsignals“ einen Beitrag liefern), andererseits deren Messgenauigkeit im praktischen Anwendungsfall unzureichend ist. Weiterhin problematisch ist, dass Glukose im Organismus nur in relativ geringer Konzentration (im Promillebereich) vorliegt und dass die Messstelle, also das Gewebe eine komplexe Struktur darstellt, in der die Glukose „eingebettet“ vorliegt. Letztendlich muss ein solches Messverfahren in einem unter Alltagsbedingungen anwendbaren, „Handy“-großem, batteriebetriebenen Gerät verfügbar werden.
In den letzten 25 Jahren sind nahezu 80-100 Projekte zur unblutigen Messung gescheitert. Aktuell sind weltweit etwa 60 Entwicklungen bekannt, wobei bisher nur wenige belastbare Daten zu diesen Ansätzen vorliegen. Daher kann über deren Messgenauigkeit und Reproduzierbarkeit hier nur wenig gesagt werden. Allerdings heißt das nicht, dass „unblutige Verfahren“ zum Scheitern verurteilt sind. Durch die weiterhin stürmische Entwicklung der Mikro- und Nanoelektronik entstehen neuartige Sensoren und optische Bauelemente, die geeignet sind das Signal-Rausch-Verhältnis entscheidend zu verbessern und damit Messergebnisse in den Bereich der für die Diabetesbehandlung notwendigen Genauigkeit zu bringen.

Auch seitens der die Glukose messenden „Biosensoren“ gibt es interessante Entwicklungen. Einen Forschungsschwerpunkt bieten sehr spezifische Biosensoren, so genannte glukosebindende Proteinen (GBP). Neben Entwicklungen in Firmen wie Becton-Dickenson existiert dazu ein europäisches Projekt mit dem Namen „Paul Cezanne-Projekt“. Ein entsprechender Biosensor soll als kleiner Chip aufgebaut und in das subkutane Gewebe implantiert werden. Durch Anregung mit Laserlicht wird dass GBP aktiviert und gibt nur dann ein Fluoreszenzsignal ab, wenn an dessen Rezeptor Glukose gebunden ist. Die derzeitigen Forschungen zielen auf die Erzielung stabiler GBP und folglich Sensoren ab. Auch die Schaffung von Sensoren mit verbesserten elektronischen Eigenschaften und einer höheren Empfindlichkeit ist ein Schwerpunkt. Ein diesbezügliches Beispiel sind so genannte Nanotubs. Das sind Kohlenstoffröhrschen mit Durchmessern von wenigen Nanometern. Diese Molekülanordnungen bestehen ausschließlich aus Kohlenstoffatomen und kommen in der Natur gar nicht vor. Sie tauchten erstmals in der physikalischen Literatur zu Beginn der 90iger Jahre auf und werden mit hochpräzisen Schichtabscheidetechniken aus Grafit hergestellt. Durch gezielte Manipulation lassen sich in diese Nanoröhrchen Substanzen einbinden, welche auf Glukose empfindlich reagieren (zum Beispiel Glukoseoxidase oder Dextran, gebunden an einen fluoreszierenden Farbstoff). Das Nanoröhrchen arbeitet dann wie ein Lichtverstärker. Bei Anregung des manipulierten Röhrchens entsteht dadurch ein deutliches Fluoreszenzsignal, welches gemessen und so die Glukosekonzentration anzeigen kann. Es besteht die Vorstellung solche Nanotubs in eine Dialysefaser eingehüllt unter die Haut zu transplantieren. Zur Glukosemessung wird das Hautareal mit einem Laser bestrahlt und die Glukosekonzentration im fluoreszierenden Licht gemessen.

Die „unblutige“ Glukosemessung kann in den nächsten 5 Jahren erwartet werden, wenn die zuletzt genannten Ansätze zu kostengünstigen und in der Anwendung sicher handhabbaren Verfahren führen. Dabei wird es zu einem fließenden Übergang kommen von „punktueller Glukosemessung“ und kontinuierlicher Glukosemessung.

Politisch gesehen hängt der Markteintritt innovativer Verfahren ausschließlich vom Preis ab. Liegen die Kosten der Geräte (ein Verbrauchsmaterial wie den Teststreifen gibt es ja dann voraussichtlich nicht mehr) für einen vorgegebenen Zeitraum im oder unter dem Bereich der bestehenden Verfahren für die Blutzuckermessung, so werden sie sich durchsetzen. Die Politik sieht jede Innovation ausschließlich unter dem Aspekt der Kostenreduktion. Preistreibende Innovationen können einen noch so großen Fortschritt darstellen, zumindest in der deutschen Gesundheitspolitik sind sie chancenlos. Andererseits lässt auch das (angesichts der Krankenkassenbeiträge verständliche) Kaufverhalten der Patienten den Vertrieb extrem teurer Geräte kaum als ökonomisch erfolgreich erscheinen.

Umfassende Informationen zu neuen Technologien und Entwicklungen finden sich im „Diabetes-Forschungsbuch“, Kirchheim-Verlag, ISBN 978-3-87409-411-5 zu beziehen für 15.-Euro unter dem Link:

http://www.kirchheim-buchshop.de/patientenbuecher/cat/Ratgeber/buch/Das-Diabetes-Forschungs-Buch.html

Welchen Stellenwert haben Blutzucker-Selbstkontrolle (BZSK) und Kontinuierliches Glukose-Monitoring (CGM) heute und werden sie innerhalb der nächsten 5 Jahre haben?

(Achtung: CGMS ist der Eigennahme eines Gerätes, Glukosemonitoring wird als CGM benannt)

Grundsätzlich sind Blutzucker-Selbstkontrolle (BZSK, in den kommenden 5 Jahren eher noch blutig) und CGM zwei unabhängige Verfahren, die sich gegenseitig nicht ausschließen, sondern eher ergänzen, so wie vielleicht Fotografie und Film. Beide haben in gleicher Weise ihren Stellenwert. Die punktuelle Augenblicksblutzuckermessung ist wie ein „Schnappschuss“ mit dem Fotoapparat. Es zeigt sich ein relativ genauer Wert (ein brillantes Bild), von dem man aber nicht weiß woher er kommt und in welche Richtung er sich bewegt (es fehlt die Handlung). CGM ist nicht in gleicher Weise genau (wie das Einzelbild im Film wenig Brillanz aufweist), aber es zeigt neben dem Wert den Trend (die Handlung des Filmes). Das ist ein wesentliches Merkmal, weil damit die Glukosedynamik sichtbar wird.

Die Bedeutung von CGM richtet sich auch nach dessen Einsatz. Es sind zwei grundsätzlich verschiedene Methoden zu unterscheiden, die auch ein unterschiedliches Potential bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes aufweisen:

• CGM mit retrospektiven Daten zur Diagnostik in der Hand der Diabetesteams, ähnlich der 24-Stunden Blutdruckmessung oder dem Langzeit-EKG („verblindetes CGM“).


• CGM mit aktuellen Glukosewerten, welche die unmittelbare Beeinflussung des glykämischen Verlaufs durch den Patienten ermöglicht und dabei auch die aktive Vermeidung von Hypoglykämien einschließt („offenes CGM“).

Als diagnostische Methode hat sich CGM bereits etabliert. Der Wissens- und Erfahrungsschatz der Ärzte wird sich in den nächsten 5 Jahren deutlich erhöhen. Die bisherige Anwendung hat gezeigt, dass die Dynamik des Glukoseverlaufs mit 5-6 punktuellen Augenblicks-Blutzuckermessungen und dem integralen Feedbackparameter HbA1c nicht ausreichend beschrieben ist. Wenn es auch keine klinischen Langzeitstudien gibt, alle experimentellen Untersuchungen zeigen, dass die glykämische Variabilität einen wesentlichen Einfluss auf die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen hat. Im Allgemeinen ist aber die glykämische Variabilität nur mit CGM adäquat ermittelbar. Es ist anzunehmen, dass CGM in 5 Jahren eine, vielleicht sogar die wesentliche Säule der Diabetesdiagnostik darstellt. Das ist keine Frage der Evidenz von klinischen Studien (eine diagnostische Methode ist nicht in dieser Weise zu hinterfragen, denn entscheidend ist, was daraus therapeutisch folgt), sondern des Preises der Messung und der Erstattung der dabei entstehenden Kosten (derzeit wird empfohlen CGM zu diagnostischen Zwecken wie ein Langzeit-EKG nach ärztlicher Gebührenordnung abzurechen). Das bedeutet nicht, dass jeder Diabetespatient zur Ermittlung seines Stoffwechsels einer CGM - Messung bedarf. CGM ist sinnvoll einzusetzen:

• bei unklaren Glukoseverläufen


• zur Beurteilung bestehender Therapien (ohne Beeinflussung durch die Patienten)


• häufige, schwere, nächtliche, insbesondere unbemerkte Hypoglykämien


• schlechte Diabeteseinstellung (hohe HbA1c-Werte, starke Glukoseschwankungen, Hypoglykämien)


• Nachweis postprandialer Hyperglykämien


• Nachweis Dawn- bzw. Dusk-Phänomen


• unklarer Zusammenhang von Glukosewerten und HbA1c


• zur Evaluierung von Sondersituationen wie körperliche Aktivität, fiebrige Erkrankungen, Menstruation, kurzzeitige Gabe von nicht stoffwechselneutralen Medikamenten etc. zum Zwecke nachfolgender Therapieoptimierung bzw. zur Verwendung in der Patientenschulung


• nach Diagnose des Typ-2-Diabetes zur Verifizierung des Ergebnisses


• zur Visualisierung des Glukoseverlaufs für Arzt und Patient (Schulungszwecke)


• bei der Feineinstellung einer bestehenden Therapie und deren objektiven Erfolgskontrolle


• zur glykämischen Qualitätskontrolle (als möglicher zukünftiger Standards).
  

In anderen Fällen, also bei guter glykämischer Einstellung ohne schwere Hypoglykämien und moderaten Glukoseexkursionen ist kein CGM indiziert.

Anders verhält es sich bei Systemen mit Anzeige der aktuellen Glukosewerte. Durch deren Darstellung auf einem Display wird direkt sichtbar, ob beispielsweise

• die Gefahr einer Hypoglykämie besteht,


• zu hohe Glukosespiegel bestehen,


• Glukosespitzen insbesondere nach Mahlzeiten auftreten,


• die Anpassung des Insulins zur Mahlzeit richtig erfolgte,


• eine Korrektur des Glukosespiegels notwendig ist,


• auf erhöhte körperliche Aktivität mit der Aufnahme zusätzlicher Kohlenhydrate reagiert werden muss.

Zusätzlich wird durch Pfeile auf dem Monitor angezeigt, ob und wie sich die Glukosekonzentration tendenziell verändert (auch die vollständige Glukosekurve vermittelt das umfassende Bild). Gekoppelt sind diese Angaben mit wahlweise zuschaltbaren Alarmen, so dass der Anwender darauf auch aufmerksam gemacht werden kann, zum Beispiel während des Schlafes. Damit wirkt die Methode im Alltag als Unterstützung der Therapie. Die Studienlage (8 randomisierte, kontrollierte Studien) belegt die Effektivität von CGM im Sinne der Verbesserung des Stoffwechseleinstellung mit geringeren Glukoseschwankungen und niedrigerem HbA1c-Wert. Voraussetzung ist allerdings, dass die Patienten CGM auch wirklich anwenden.

Die Studien zeigen auch, dass CGM das größte Potential in Verbindung mit der Insulinpumpentherapie (CSII) besitzt. Bei dieser komplexen Therapieform ergeben sich die meisten Möglichkeiten der Beeinflussung, was die umfassende Darstellung des Glukoseverlaufs erforderlich macht. Die damit entstandene neue therapeutische Option „Sensorunterstützte Pumpentherapie“ (SuP) ist sowohl der ICT als auch der CSII überlegen.

Die Sensoranwendung unter der CSII stellt auch einen ersten Schritt zum „Closed-Loop“-System dar, der so genannten „künstlichen Bauchspeicheldrüse“. Neuerdings bietet das System „Paradigm®VEO“ erstmals auch die Möglichkeit der Therapiesteuerung durch den Glukosesensor. Im Falle oder bei Gefahr (abhängig vom eingestellten Schwellenwert) einer Hypoglykämie gibt das System zunächst einen Alarm ab. Wenn der Patient auf diese Alarmtöne nicht reagiert, weil er zum Beispiel sehr tief schläft, so unterbricht die Insulinpumpe die Insulinabgabe selbständig für 120 min. Nach Ablauf dieser Zeit schaltet sie sich automatisch wieder zu, falls dies der Patient nicht vorher manuell bereits getan hat. Eine Hypoglykämie lässt sich damit weitestgehend vermeiden.

Derzeit gibt es trotz guter wissenschaftlicher Evidenz nur eine geringe Verbreitung von „therapeutischem“ CGM. Dazu gibt es mehrere Gründe

• Das System misst die Glukose im Unterhautfettgewebe. Im Falle von Glukoseanstiegen - und Abfällen ergeben sich physiologisch bedingte Abweichungen, weil die Glukose aus dem Blut erst bis in das Gewebe vordringen muss (im Falle gleich bleibender Glukosespiegel sind die Werte vergleichbar). Die Patienten und auch die Ärzte müssen auf die Regulierung des Stoffwechsels mit Glukosewerten und -Trends im Gewebe umdenken, was ein Prozess ist. In 5 Jahren wird das sicher kein relevantes Problem mehr sein.


• Die Sensoren müssen kalibriert werden. Das ist durchaus eine Fehlerquelle (zum Beispiel wenn die Kalibrierung während eines Glukoseanstiegs erfolgt). Diese Tatsache verhindert auch, dass CGM-Werte die Grundlage für die Anpassung von Insulin haben können. In diesem Sinne ergänzen sich derzeit CGM und BZSK nicht nur, die BZSK ist sogar eine essentielle Voraussetzung für CGM (nämlich zur Kalibrierung.) Zukünftige, „Kalibrations-freie“ Sensoren werden die BZSK in den Hintergrund drängen (im Sinne von weniger Messungen), aber nicht verdrängen.


• Trotz kleiner Baugröße sind die Sensoren nach wie nicht so, dass sie sich nahezu unbemerkt legen und tragen lassen. Manche Patienten verzichten deshalb eher darauf. Das begrenzt die Anwendung. Zukünftige Sensoren werden da viel einfacher handhabbar und kaum noch spürbar sein.


• Seitens der Kostenträger gibt es trotz umfangreicher Bemühungen der Firma Medtronic, trotz vorliegender guter klinischer Evidenz und trotz positiver Gutachten der DDG/Diabetes DE/AGDT (Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Technologie) keine Kostenerstattung. Im Gegensatz dazu werden die Sensoren bei begründeten Indikationen in einigen Ländern (USA, Frankreich, Schweden, Slovenien) durch die Krankenkasse bezahlt.

Mit kleiner werdenden, kostengünstigeren Sensoren wird sich CGM im therapeutischen Bereich langsam ausbreiten. Als wesentliche Indikationen sind sich wiederholende schwere Hypoglykämien und eine inadäquate Stoffwechseleinstellung bei Ausschöpfung aller vorhandenen therapeutischen Optionen (incl. CSII) zu sehen. Für diese Patienten wird die BZSK in den Hintergrund treten, insbesondere wenn es dann „Kalibrations-freie“ Sensoren geben sollte.

CGM wird aber nicht für jeden Patienten relevant sein, weil die vorliegenden Daten gewisse praktische Fähigkeiten erfordern, um zu einer erlebbaren therapeutischen Verbesserung zu führen. Für diese Patienten bleibt die BZSK relevant.

Dr. Thomas 2.Teil

CGMS - die Zukunft?

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